COVID-19 (SARS-CoV-2 ENFEKSİYONU) ANTİSİTOKİN-ANTİİNFLAMATUAR TEDAVİLER, KOAGÜLOPATİ YÖNETİMİ 07.11.2020 İNDİRMEK İÇİN TIKLAYINIZ!

SON GÜNCELLEME ILE NELER DEĞIŞTI?
1. COVID-19 SEYRİNDE GELİŞEN HİPERİNFLAMATUVAR YANITIN TEDAVİSİNE
YÖNELİK ÖNERİLER ……………………………………………………………………………………………………….. 5

 

1. COVID-19 SEYRİNDE GELİŞEN HİPERİNFLAMATUVAR
YANITIN TEDAVİSİNE YÖNELİK ÖNERİLER
COVID-19 seyrinde virüs enfeksiyonuna karşı gelişen inflamasyon yanıtın hastalıkla
ilişkili olumsuz sonuçlara katkıda bulunduğu görülmüş ve gerekli olduğunda doğru
zamanda, doğru dozlarda verilen anti-inflamatuvar tedavilerin sağkalımı arttırdığı
ve hastanede yatış süresini kısalttığı anlaşılmıştır.
COVID-19 hastalığına bağlı artmış inflamatuvar yanıt gelişen hastaların bir kısmında,
özellikle enfeksiyonun ilk haftasından sonra makrofaj aktivasyon sendromu ya
da sitokin fırtınası tabloları ile uyumlu bir durum gelişebilmektedir. Virüse karşı
gelişen inflamatuvar yanıtın çok daha abartılı ve kontrolsüz olmasıyla ortaya çıkan
bu durumun erken tanı ve etkin tedavisi ARDS ve multi-organ yetersizliği başta
olmak üzere ölümcül komplikasyonların gelişmesini engelleyebilmektedir.
Farklı nedenlerle gelişebilen ARDS ve sepsis tablolarının seyrinde glukokortikoidlerin
ve anti-sitokin tedavilerinin yararlı olabileceğine dair kesin bir veri bulunmamakta
ve bu ilaçlar rutin tedavide kullanılmamaktadır. ARDS tedavisinde randomize
kontrollü çalışmalar ile sağkalımı arttırdığı gösterilen tek uygulama da akciğer
koruyucu mekanik ventilasyondur. Sepsis genel olarak immünsüpresif bir durum
olarak kabul edilmektedir ve seyrinde hasta kayıpları çoğunlukla nozokomial ve
fırsatçı enfeksiyonlar nedeni ile olmaktadır.
Ancak farklı enfeksiyonlara bağlı gelişen sepsislerin seyrinde immün yanıtta
farklılıklar olabileceği ve bazı hastalarda hiperinflamatuvar yanıta bağlı sitokin
fırtınası ile karakterize makrofaj aktivasyonu sendromu (MAS) ya da başka bir
ifade ile edinsel (sekonder) hemofagositik lenfohistiyositozis (sHLH) bulgularının
gelişebildiği bilinmektedir. Sepsis hastalarında yapılan tedavi çalışmalarının alt
grup incelemelerinde de, eşlik eden MAS bulguları olan hastaların anti-sitokin
tedavilerden yararlanabildiği görülmüştür.
1.1. Makrofaj Aktivasyonu Sendromunun Tanınması
COVID-19 hastalarının bir kısmında MAS tablosu ile uyumlu bulgular gelişebildiği
bilinse de, bu hastaların sıklığı ve tedavisi ile ilgili yüksek kanıt düzeyi olan
veriler bulunmamaktadır. Bu nedenle glukokortikoid ve anti-sitokin tedavilerden
yararlanabilecek hasta grubunun doğru ve vaktinde tanımlanması, etkili ve güvenli
bir tedavi planlanması açısından önem taşımaktadır.
Bugüne kadar bildirilen vaka serileri ve gözlemler, COVID-19 hastalarında görülen
MAS bulgularının kalıtımsal HLH ya da romatizmal hastalıklarda görülen MAS

tablolarına genel olarak benzerlik gösterse de, altta yatan nedenlerin ve bireysel
faktörlerin farklılığına bağlı olarak bütün MAS/HLH bulguların gelişmeyebileceği
ve diğer hastalıkların tanısında kullanılan skor ya da kriterlerin, COVID-19 ilişkili
tabloyu tanımlamada her zaman yardımcı olmayabileceği akılda tutulmalıdır.
» MAS tanısı koyarken, bir kez yapılan ölçüme dayanan kesitsel
değerlendirmelerden kaçınılmalıdır. Klinik ve laboratuvar bulgularının
ardışık değerlendirmelerin yapılması sonucu, saatler ya da günler içerisinde
gelişen değişimler takip edilmeli ve tedavi kararı buna göre verilmelidir.
» Tedaviye rağmen MAS geliştiğini göstermede yardımcı bulgular aşağıda
tanımlanmıştır:
» Devam eden dirençli ateş
» Devamlı yüksek seyreden ya da artmaya devam eden CRP
» Normalin üst sınırlarının üzerinde olan ve artmaya devam eden ferritin
değerleri (> 700 μg/L)
» D-dimer yüksekliği
» Lenfopeni, trombositopeni ve nötrofili
» Karaciğer fonksiyon testlerinde (ALT, AST, LDH) bozulma
» Diğer nedenlerle gelişen MAS tablolarından farklı olarak hipofibrinojenemi
geç dönemde görülebilir.
» Trigliserid artışı ve organomegali ise COVID-19 hastalarında saptanmayabilir.
» Eşlik eden sekonder enfeksiyonunun olmadığının negatif kalan kültürler ve
normal prokalsitonin değerleri ile gösterilmiş olması gereklidir.
» Özellikle sepsis sırasında prokalsitonin yüksekliğine eşlik eden artmış ferritin
ve D-dimer değerlerinin yanıltıcı olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
Sonuç olarak, bu laboratuvar bulguları için bir eşik değer belirlenmesinden ziyade,
ardışık ölçümlerde CRP, ferritin, D-dimer değerlerinde artış ve/veya lenfosit,
trombosit sayılarındaki düşmelerin dikkate alınması ve prokalsitonin değerlerinin
normal bulunması gelişmekte olan MAS bulgularını yakalamak açısından önem
taşımaktadır.
MAS yakın takip ve erken tedavi gerektiren bir komplikasyondur ve vakitlice tedavi
edilmediğinde gelişen sitokin fırtınasını baskılamak ve endotel hasarını önlemek
çok daha güç ya da imkânsız hale gelebilmektedir. MAS tanısının doğrulanması
konusunda mümkünse romatoloji ve/veya hematoloji uzmanlarından yardım

alınmalı, mümkün olmuyorsa hastalık takibinden sorumlu uzmanların ortak
görüşüyle karar verilmeli ve tanı konan hastalara en kısa zamanda tedavi
başlanmalıdır.
1.2. COVID-19 İlişkili Hiperinflamatuvar Yanıtın Tedavisinde
Glukokortikoidler
Pandeminin erken dönemlerinde glukokortikoidlerden mümkün olduğunca
kaçınılması ve ancak zorunlu durumlarda 0.5-1 mg/kg dozlarını aşmayan dozlarda
prednizolon eşdeğeri dozda kullanılması, dirençli şok ve ARDS geliştiğinde ESICM
kılavuzunda belirtildiği şekilde uygulanması önerilmekte idi.
Bugün için randomize kontrollü çalışma verilerine dayanarak özellikle solunum
desteği ihtiyacı olan hastalarda glukokortikoid tedaviler sağkalımı arttırmak ve
hastanede yatış süresini kısaltmak amacıyla rehberlere girmiştir.
» Solunum sıkıntısı nedeniyle oksijen tedavisi desteği ihtiyacı olan hastalarda
6mg/gün deksametazon veya 0.5-1 mg/kg prednisolon veya eşdeğeri
metilprednisolon 10 gün kadar kullanılabilir. Bu tedaviye rağmen 24 saat
içinde oksijen ihtiyacı artan veya akut faz yanıtı artan hastalarda, hastanın
risk faktörleri göz önüne alınarak, daha yüksek dozda glukokortikoid (pulse,
≥250 mg/gün metil prednizolon) verilmesine karar verilebilir. Yüksek doz
glukokortikoid tedavisi vaka bazında, bazı durumlarda sorumlu hekimin ve/
veya romatoloji uzmanının önerisi ile 3 güne kadar kullanılabilir. Yüksek doz
steroid uygulaması sonrasında 6mg/gün deksametazon veya 0.5-1 mg/kg
prednisolon veya eşdeğeri metilprednisolon ile tedaviye devam edilmelidir.
En az 3 gün süreyle kullanılan glukokortikoid tedavisine cevap vermeyerek
inflamasyon bulguları devam eden olgularda ya da çok hızlı ilerleyen ciddi
MAS tablolarında anti-sitokin ilaçların kullanılması düşünülmelidir.
1.3. MAS Tedavisinde Antisitokin İlaçlar
COVID-19 ilişkili MAS tablosu gelişen hastalarda glukokortikoid tedavilere yeterli
yanıt alınamadığında, gerekli formlar doldurularak yapılacak endikasyon dışı ilaç
talebi ile tosilizumab ya da anakinra tedavilerinin kullanılması mümkün olabilir.
1.3.1 Tosilizumab
Açık çalışma ve retrospektif hasta verilerine dayansa da, tosilizumabın COVID-19
ilişkili MAS tablosunda olumlu etkilerinin olduğu bildirilmiştir. Halen hem tosilizumab
ve diğer IL-6 blokajı yapan biyolojik ilaçların, hem de IL-1 blokajı yapan anakinra
ilacının ciddi seyirli COVID-19 hastalığındaki etkililiği kontrollü klinik çalışmalarla

araştırılmaktadır.
Bugün için, MAS bulguları gelişmiş olan ve glukokortikoid tedaviye yanıt
alınamayan ya da hızlı ilerleyen MAS bulguları olan hastalarda tosilizumab tedavisi
kullanılılır. Tosilizumab ilacı 8 mg/kg dozunda (en fazla 800 mg) uygulanabilir.
Hastadaki bulguların ciddiyetine göre bir seferde 400 mg ya da 800 mg IV olarak
uygulanabilir. İlk doz 400 mg olarak yapıldığında, klinik ve laboratuvar bulgularındaki
değerlerdeki değişimler göz önüne alınarak 24 saat içinde 200-400 mg şeklinde
doz tekrarı yapılabilir.
Toplam 800 mg uygulamaya yanıt alınmakla beraber, hala MAS bulguları devam
eden hastalarda bir kez daha (200 veya 400 mg) tosilizumab uygulaması konusunda
çekimser kalınmalı ve mutlaka romatoloji ve/veya hematoloji uzmanları ile
yapılacak konsültasyon ile ve alternatif tedavi olasılıkları göz önüne alınarak karar
verilmelidir.
Tosilizumab gebelik, nötropeni (<500/mm3
), aktif tüberküloz, aktif hepatit B veya
C enfeksiyonları, allerji ve hipersensitivite varlığında kullanılmamalı, karaciğer
fonksiyonları ve trombosit sayısı izlenmeli, karaciğer enzim yüksekliği normal
değerinin 5 katı üzerinde olan hastalarda kullanılmamalı, divertikülit öyküsü olan
hastalar gastrointestinal perforasyon açısından yakından izlenmelidir.
Tosilizumab Tedavisinin Uygulanması
Steril 100 ml izotonik sodyum klorür (%0.9) infüzyon çözeltisinden, aseptik koşullar
altında hasta için hesaplanan tosilizumab konsantrasyonuna eşit hacimde sıvı
(200 mg için 10 ml, 400 mg için 20 ml ve 800 mg için 40 ml) çekilir. Uygulanacak
miktarda tosilizumab konsantresi flakondan çekilir ve 100 mL’lik infüzyon torbasına
eklenir. İnfüzyon torbasındaki sonsıvı hacmi100 mL olmalıdır. Torba içindeki çözelti
yavaşça baş aşağı çevrilerek köpüklendirmeden karıştırılır. İntravenöz olarak bir
saat içerisinde uygulanır.
Tosilizumab Tedavisi Uygulanan Hastalarda Takip
Tosilizumab tedavisi sonrasında, ilacın klinik etkinliğinden bağımsız olarak CRP
değerleri düşebileceğinden, akut faz yanıtının takibinde ek incelemeler (serum
amiloid A proteini ya da dikkatle değerlendirilir ise IL-6 düzeyi gibi) kullanılmalıdır.
Tosilizumab IL-6 reseptörüne bağlanarak etkinlik gösteren bir antikordur. Bu nedenle
tosilizumab uygulanan hastalarda serum IL-6 düzeyi bir süre yüksek kalabilir.
Yeterli düzeyde tosilizumab varlığında, reseptörler bloke edilmiş olacağından
dolaşımdaki IL-6 biyolojik etkinlik gösteremez ve klinik yanıttan bağımsız olarak

serum CRP düzeyi düşer.
Tedaviye yanıt olduğunda ferritin değerlerindeki düşmenin hızlı olmayacağı
bilinmelidir ve bir süre değerlerin yüksek kalması tedavi başarısızlığı olarak
değerlendirilmemelidir. Ayrıca, tedavi etkinliğini değerlendirmede inflamasyon
bulguları (ateş, lökosit, CRP, ferritin, vb.) yanı sıra mutlaka hipoksi, solunum
yetmezliği, şok ve çoklu organ yetmezliği bulguları da dikkate alınmalıdır.
Anti-sitokin tedavi alan hastalarda, sekonder enfeksiyonlar geliştiğinde ateş, CRP,
lökosit artışı gibi inflamasyon göstergelerinin baskılanmış olabileceği göz önünde
bulundurulmalı ve tanı için kan ve diğer olası bölgelerden alınan kültürler ile birlikte
prokalsitonin gibi ek incelemelerden yararlanılmalıdır.
1.3.2 Anakinra
MAS bulguları gelişen hastalarda, temin edilebildiğinde anakinra (rekombinan
IL-1 reseptör antagonisti, Kineret 100 mg hazır enjektör) tedavisi de güvenli bir
seçenektir. Kısa yarı ömrü (4-6 saat) ve ihtiyaca göre doz (2-10 mg/kg) ve uygulama
yolunu (deri altı ya da intravenöz) ayarlama avantajları daha güvenli bir tedavi
olanağı sunabilir. Hastanın klinik bulgularının şiddetine göre günde bir ya da iki kez
100 mg deri altına enjeksiyondan, şiddetli bulgular varlığında günde 3 kez 200 mg
İV uygulamaya kadar doz ayarlaması yapılabilir. Ciddi MAS bulguları olan hastaların
ancak yüksek doz İV uygulamalara yanıt verebildiği gözlenmiştir. Anakinra dozu
bazı dirençli hastalarda 6 saatte bir 200 mg dozuna çıkılabilir.
Yanıt alınan hastalarda günlük doz tedricen düşürülebilir ve ihtiyaca göre gereken
dozda kullanımı sürdürülebilir.
Tosilizumab gibi doğrudan CRP sentezini engellemediğinden, anakinra tedavisi
alan hastalarda CRP akut faz yanıtını takipte güvenli bir test olarak kullanılabilir.
1.4. MAS Tedavisinde Diğer İlaçlar
Anti-sitokin tedavilerin yetersiz olduğu MAS bulguları varlığında Janus Kinaz (JAK)
inhibitörleri (ruksolitinib ve diğerleri) de kullanılabilir. IVIg tedavisi de, Ig düzey takibi
ile (IgA eksikliğinde kullanılmamalı) genel olarak erişkin hastalarda 20 gr/gün 5
gün olmak üzere önerilmekle birlikte, klinik gereklilik hallerinde toplam doz 2 g/
kg olacak şekilde 2 gün icinde (1 g/kg/gün) ya da 5 gün içerisinde (0.4 g/kg/gün)
verilebilir. 2gr/kg/gün dozu ciddi yüklenme bulgularına neden olabilmektedir.
Sepsis tablosu ve MAS bulguları ile birlikte gelişen pıhtılaşma bozuklukları ve
özellikle dissemine intravasküler koagülopati bulguları açısından yakın takip ve

tedavi planının yapılması gereklidir.
Sonuç olarak, tosilizumab ve anakinra gibi biyolojik anti-sitokin tedaviler sadece
yukarıda tanımlanan MAS klinik ve laboratuvar bulguları gelişen COVID-19
hastalarında, kontrolsüz inflamasyon yanıtını baskılamak amacıyla dikkatli bir
şekilde kullanılabilir. Tedavi zamanı ve dozlarını belirlemede gereğinde romatoloji
ve/veya hematoloji uzmanlarından yardım alınmalıdır.